La estudiante de cirugía Mary abre la película suturando alas adicionales a un pavo crudo.

En una gran empresa de servicios financieros en la ciudad de Nueva York, un ejecutivo llamado Lockhart es enviado por la junta directiva de la compañía para recuperar a Roland Pembroke, el CEO de la compañía que decidió abruptamente quedarse en un "centro de bienestar" en los Alpes suizos. La junta necesita que Pembroke firme una próxima fusión. La compañía está siendo investigada por conducta criminal, y varios socios interesados esperan poner toda la culpa directamente sobre Pembroke. Lockhart llega al spa, pero se encuentra con resistencia por parte del personal y del Dr. Heinreich Volmer al intentar hablar con Pembroke.

Steven, un carismático cirujano, se ve obligado a hacer un sacrificio impensable después de que su vida comienza a desmoronarse, cuando el comportamiento de un adolescente que ha tomado bajo su protección se vuelve siniestro.

Una pareja afligida se retira a su cabaña en el bosque, con la esperanza de reparar sus corazones rotos y su matrimonio problemático, pero la naturaleza sigue su curso y las cosas van de mal en peor.

Jay, de 18 años, tiene su primer encuentro sexual con su novio en la parte trasera de un coche. Tras el hecho, aparentemente inocente, la situación se pone algo tensa cuando su novio hace que ella se desmaye. Al despertar, el joven le explica que lo hizo para ahuyentar a una serie de espíritus que lo acosan. A partir de ese momento, es Jay quien sufrirá las consecuencias de ese acoso, encontrándose sumergida en visiones y pesadillas; teniendo la sensación de que alguien o algo la observa.

Un investigador del FBI especializado en analizar la mente y el comportamiento de los asesinos en serie se ve obligado a recurrir a Hannibal Lecter, a quien mandó a la cárcel, para que le ayude en el caso de un asesino de familias, cuyo patrón de conducta le resulta imposible desentrañar.

Tras los últimos asesinatos de Ghostface, los cuatro supervivientes abandonan Woodsboro para dar comienzo a un nuevo capítulo.